華盛頓大學蛋白質設計去九宮格空間研究所創新之道及啟示_中國網
中國網/中國發展門戶網訊 新型研發機構作為順應新一輪科技革命和產業變革的產物，已成為國家科技創新體系的重要組成部分。在生命科學領域，新型研發機構憑借新的組織形式和政策機制，是應對創新不確定性更高、研發與回報周期更長、產品化商業化更難等瓶頸問題的新生力量，也是推動開放創新生態構建、新興產業與未來產業高質量發展、促進科技創新和經濟社會發展深度融合的樞紐平臺。近年來，由地方先行探索，一批生命科學新型研發機構加速落地并穩步發展，在促進產學研深度融合、科技成果產業化、區域創新體系建設等方面發揮了重要作用。截至2021年底，我國生物醫藥產業領域新型研發機構數量達581家，占新型研發機構總量的24.10%。這些生命科學新型研發機構整體上仍處于探索階段，存在自身造血能力不足、運行機制不完善、學術影響力偏弱等問題。
美國、歐洲等國家和地區的一些非營利性科研機構，與我國推動建設的新型研發機構類似，其管理理念、組織模式、科研文化等具有借鑒意義。綜合考慮相似度、科研實力、學術影響力和成果轉化能力等因素，在諸多國外非營利性科研機構中，美國華盛頓大學蛋白質設計研究所（Institute for Protein Design）具有代表性。蛋白質設計研究所以打造蛋白質設計領域的“貝爾實驗室”為目標，搶抓人工智能驅動科學研究（AI for Science）和開放科學（open science）發展的新機遇，開展了大量前沿、頂尖的跨學科研究，建立了高質量的科教產資協同創新生態，取得了系列引領性、顛覆性的創新成果。該研究所以蛋白質設計研究為基礎，以開拓蛋白質領域產業化為目標，賦能技術供給、人才引育、成果轉化、企業孵化，現已成為全球生命科學前沿創新的關鍵力量。探尋蛋白質設計研究所創新之道，并提出相關對策建議，可為我國生命科學新型研發機構高質量發展、自主創新能力提升提供理論與實踐參考。
蛋白質設計研究所的歷史沿革與創新成就
歷史沿革
蛋白質是生命活動的主要執行者，也是合成生物學的關鍵底層元件。預測蛋白質結構、設計自然界中尚不存在的蛋白質，對于解碼生命現象、生命活動規律和擴展對生物系統的操控能力具有重要意義，是生命科學領域亟待破解的重大難題。為賦能蛋白質科學突破及轉化應用，基于David Baker團隊在該領域的國際領先地位，華盛頓大學于2012年4月創建蛋白質設計研究所（以下簡稱“研究所”）。研究所主要依托美國華盛頓大學醫學院建設，借助生物化學、工程學、計算機科學、醫學等學科優勢和西雅圖地區的軟件行業優勢，開展促進區域協同創新和產業發展的有益探索。2014年6月，研究所設立轉化研究中心（Translational Research Center），用于推動基礎研究成果從實驗室走向市場，并孵化初創企業。2015年1月，研究所成立顧問委員會、學術委員會，邀請科技、產業、金融、投資等領域的杰出代表擔任成員，提供戰略指導和學術支持。2017年，研究所進一步加強研發能力和平臺建設，籌資1200萬美元布局深度學習技術、廣譜流感疫苗研發，并建成華盛頓大學首個冷凍電鏡中心。2018年，研究所著眼于引領蛋白質設計革命（protein-design revolution）推出10年規劃，重點布局抗病毒疫苗、蛋白質新藥、納米藥物遞送系統、蛋白質檢測技術和新型納米儲能材料5個方向。面向AI for Science新范式，研究所進一步加強交叉研究、創新策源和技術供給能力，具體包括：將以深度學習為代表的人工智能（AI）前沿技術用于蛋白質設計，并與微軟公司建立長期合作關系（2019年）；在美國國際開發署（USAID）5年1.25億美元資助下，牽頭“病毒狩獵計劃”（Wildlife Virus Hunting Programme），對全球人畜共患病病原體開展檢測鑒定（2021年）；推動蛋白質設計向環境修復、綠色制造、生物燃料和碳封存等領域拓展（2023年）。
成立以來，研究所走出了一條獨具特色的“小而精”發展道路。在研究方向上，研究所當前主要布局蛋白質結構預測、蛋白質與小分子相互作用、自組裝納米材料、新型蛋白質骨架、酶設計和蛋白質結構測定6個科研方向，以及蛋白質治療、新型疫苗、先進藥物遞送系統、生物組件、納米材料、生物活性肽和算法開發7個應用方向。在力量規模上，截至2023年，研究所人員規模超過250人；其中，首席研究員（PI）4名，博士后、研究生和本科生逾125名。科研用房面積2800平方米，建有蛋白質制備、表征和工藝開發的11個實驗室平臺，以及算力基礎設施。在經費來源上，研究所2023財年經費3300萬美元，主要來自美國國會、國防部、能源部、國立衛生研究院等政府資助，以及TED“無畏計劃”、比爾及梅琳達·蓋茨基金會、華盛頓研究基金會、寶來惠康基金等非營利性組織和個人捐贈。
創新成就
成立至今，蛋白質設計研究所取得了令人矚目的創新成就，并成為蛋白質科學領域的全球領軍者。基于研究所科研成果產出，可以看出其在蛋白質科學、產業級蛋白質設計的主導地位。
標志性研究。研究所創新成果2次入選Science雜志年度十大科學突破。定制設計蛋白質（2016年）——通過計算生物學解析氨基酸的三維組裝機制，獲得具有特定功能的全新蛋白質，為新型藥物和材料研發提供了新手段。AI預測蛋白質結構（2021年）——基于深度學習準確預測出成千上萬個蛋白質結構，對結構生物學產生重大影響，有望大幅推動基礎生物學研究、新藥靶點發現。該研究是Science雜志年度十大科學突破之首，并被Nature Methods雜志評為年度技術。
論文發表。研究所不僅論文產出、被引頻次呈現逐年上升趨勢（圖1），還具有卓越的研究質量（Science/Nature/Cell論文83篇、h指數101）、學術影響（篇均被引頻次91.88、高被引論文60篇）、創新潛力（熱點論文8篇）。近年來，隨著開發蛋白質設計新工具RFdiffusion（2022年12月）、逆向從頭設計全新蛋白質（2023年4月）、從頭設計高親和力結合蛋白質（2023年12月）等基礎研究突破，研究所進一步拓展了蛋白質設計的邊界。
專利授權。研究所著眼于布局蛋白質設計產業，獲得100余項專利授權。授權專利重點方向為：針對蛋白質結構預測、蛋白質設計的通用技術方法，主要涉及建模方法、自組裝體、蛋白質開關和新型蛋白質骨架等；針對特定功能蛋白質的設計優化，主要涉及酶、檢測試劑和抗病毒多肽等。其中，大部分專利由世界知識產權組織、美國專利商標局授權，部分重要專利同步獲中國、日本、德國等授權。
產品研發。研究所研發的新型冠狀病毒疫苗SKYCovione已獲批上市，同時腫瘤免疫藥物NL-201、乳糜瀉治療藥物TAK-062、流感疫苗FluMos-v1和FluMos-v2共4個藥物進入臨床試驗階段（表1）。其中，SKYCovione由全球衛生非營利性組織流行病防范創新聯盟（CEPI）資助研發，是首款人工設計的納米顆粒疫苗，被世界衛生組織（WHO）列入緊急使用清單，并獲得韓國、英國批準。
蛋白質設計研究所創新特點分析
深耕基礎前沿先做強再做大
原創性和引領性的生命科學基礎前沿研究，具有探索性、不確定性、長周期性的特征，既需要敢為天下先、勇闖“無人區”的創新精神，又需要厚積薄發、“十年磨一劍”的戰略定力。Baker團隊深耕蛋白質設計領域，特別是在研究所成立并取得廣泛支持后，堅持奉行長期主義，持續提升原始創新能力，賦能科學探索由易到難；不斷加強技術供給，驅動轉化運用由點及面。
Baker于1993年擔任華盛頓大學生物化學系任助理教授后，著手獨立開展相關研究工作。在研究方法上，有別于主流的結構生物學經典實驗方法，Baker將計算生物學作為解謎的“金鑰匙”。1996年，他帶領團隊編寫可根據氨基酸序列解析蛋白質結構的Rosetta程序，并通過迭代優化在后續的國際蛋白質結構計算機預測系列比賽中持續保持領先。在研究策略上，Baker團隊運用格點計算、眾包科學等手段，解決計算資源不足、模擬難度大等難題。Baker團隊于2005年發起Rosetta@home項目，在全球范圍內利用閑置計算資源進行蛋白質計算；于2008年聯合研發電子游戲Foldit，實現了蛋白質折疊的眾包科學。基于上述方法策略，Baker團隊成功設計首個非天然蛋白質Top7（2003年）、用于乳糜瀉治療的重組酶KumaMax（2012年），揭開了蛋白質從頭設計（de novo protein design）的序幕，打通了“功能—設計—篩選”的計算鏈條。這些長期科學實踐中的積累，為研究所創建奠定了堅實基礎。
研究所創建后，繼續圍繞根據功能設計骨架、基于結構反推序列和預測篩選的底層邏輯進行布局。在共性技術創新上，研究所加快生物物理學、有機化學、免疫工程學、基因組學、生物信息學、計算生物學等多學科前沿理論與技術的交叉應用，迭代升級蛋白質設計軟件工具箱。在研發能力建設上，研究所重點加強科研平臺設施配備，形成了以計算工具為核心、學科交叉實驗室為支撐的布局。其中，建有270個計算節點、500塊英偉達GPU加速卡、9000個CPU內核的高性能計算基礎設施。在此基礎上，研究所實現了蛋白質-小分子互作、蛋白質亞基組裝和可編程設計等技術突破。隨著系列新型蛋白質的成功設計，研究所將轉化應用由早期聚焦疫苗、藥物，拓展至以生物醫藥、生物傳感為主體，涉及碳封存、綠色制造、綠色農業、生物材料和生物燃料的產業布局。
AI賦能干濕結合領跑新范式
隨著科學研究進入第五范式，生命科學和AI的交叉融合成為科學發展的重要趨勢。在生命科學領域，AI技術已經成為推動前沿創新的加速器，也是應對組合爆炸問題的新引擎。研究所通過快速移植AI前沿技術賦能底層算法創新，結合濕實驗規模化制備驗證，形成干濕實驗有機結合的迭代創新路徑。
對于蛋白質結構預測這一組合爆炸型問題，重點是建立搜索策略，在一維氨基酸序列形成的海量三維結構狀態空間中高效檢索最優解。相比傳統經驗主義、小規模或大規模試錯的方式，通過AI有效整合多模態實驗數據、多學科知識實現理性構建，成為破解這一難題的關鍵。研究所率先將深度學習Transformer神經網絡架構用于殘基形狀預測，成功開發trRosetta軟件，在預測精度上實現了領先。在AlphaFold2軟件運用端到端模型訓練方法取得突破后，研究所迅速借鑒并開發RoseTTAFold軟件，實現了可比擬的預測精度和更低的計算資源消耗，共同開啟了AI賦能生命科學的新時代。
對于蛋白質設計這一無中生有型問題，重點是實現骨架生成、可表達序列篩選、預期結構匹配，構建與天然蛋白質特性相似、小班教學功能不同的新型蛋白質。相比主流的濕實驗主導、干實驗輔助模式，通過AI實現高維空間、多種約束條件下的智能設計，是破解通過實驗方法無法解決問題的重要手段。相比單一的干實驗模式，結合濕實驗規模化制備驗證，更為符合生命科學研究特點和發展規律。研究所開發的RFdiffusion軟件率先運用計算機視覺方向的擴散模型，可完成蛋白質骨架的智能設計；ProteinMPNN軟件通過快速優化深度學習Structure Transformer神經網絡架構，可完成蛋白質三維結構高效反推氨基酸序列。Rfdiffusion、ProteinMPNN和RoseTTAFold軟件共同實現了蛋白質設計的智能化。在此基礎上，研究所結合濕實驗規模化制備驗證，形成了蛋白質設計的干濕耦合。在系列代表性論文中，研究所均采用干實驗設計生成、濕實驗制備驗證的模式，并以大量篇幅展示濕實驗結果。例如，在推出ProteinMPNN軟件的論文中，研究所團隊表達、驗證了超過170個蛋白質，并解析了其中2個蛋白質結構，從而驗證了軟件的有效性。這一AI賦能、干濕結合的創新路徑，開啟了蛋白質從頭設計的智能化時代。基于深度學習的蛋白質設計，入選Nature雜志2024年值得關注的七大技術。
推動創新鏈與產業鏈融合發展
當前，生命科學開放式創新的特征日益突出，基礎研究、應用研究、開發研究和產業化界限趨于模糊，從創新到轉化的見證周期逐漸縮短。研究所著眼于發掘蛋白質設計的廣闊應用前景，塑造更為健康、可持續發展的世界，探索創新鏈與產業鏈“雙鏈”協同，以前沿技術創新推動產業發展，催生新技術、新產品、新模式。
研究所依托轉化研究中心設立“轉化研究員計劃”，在支持科學突破從創意走向產品、從實驗室走向市場上發揮了關鍵作用。計劃主要面向博士后，由生命科學發現基金會、華盛頓州研究基金會和華盛頓大學等提供資金支持，顧問委員會、學術委員會和華盛頓大學商業化中心等提供專業指導。計劃梯度設置4個階段：基礎研究階段，支持蛋白質科學基本問題探索，評估成果發展潛力與應用前景； 轉化研究階段，提供研發指導、經費資助和平臺支持，提升技術成熟度；初創公司階段，依托華盛頓大學提供創業指導、創業孵化，助推科研人員成為創業者； 衍生公司階段，在西雅圖地區推出獨立法人公司，推動臨床試驗、產業合作和產品市場化。
“轉化研究員計劃”設立10年以來，研究所在蛋白質設計、新藥研發、代謝工程、生物傳感等領域孵化9家衍生公司，累計融資超過10億美元（表2）。其中，新型納米顆粒技術研發及應用具有代表性。該研究于2014年獲“轉化研究員計劃”支持，由博士后Neil King負責。資助期滿后，King將這一技術用于疫苗、藥物遞送功能性蛋白質納米材料設計，并于2018年依托研究所孵化Icosavax公司，開展納米顆粒疫苗的商業開發。Icosavax公司布局呼吸道合胞病毒與人類偏肺病毒聯合疫苗（臨床Ⅱ期）等4個管線的抗病毒疫苗研發，并于2021年在美國納斯達克上市。2023年12月，英國-瑞典制藥公司阿斯利康以11億美元收購Icosavax公司及其新型納米顆粒技術，顯示出蛋白質設計在生物醫藥產業的應用前景、商業價值。
發揮戰略科學家定向引航作用
戰略科學家是在科技創新活動中，以前瞻性戰略思維謀劃方向布局、帶動關鍵領域創新能力提升的關鍵少數。從初創起步到領軍蛋白質設計革命，研究所創新創業的斐然成就，充分展現了所長Baker的帥才作用和獨到價值。
在創新文化上，深刻把握生命科學交叉融合創新、使能技術驅動和生物醫藥產業規模增長的發展趨勢，Baker明確了研究所科學家精神與企業家精神相結合的文化基因。作為研究所的“架構師”，他主張面向生命健康、可持續發展需求，攻關具有前沿性、挑戰性和開拓性的科學問題、工程技術難題和產業技術問題。他倡導充分享受純粹科研的樂趣，不以發表論文為終點，而是努力提升創新的質量、效益和價值。
在管理模式上，立足打造蛋白質設計的“創意工廠”，Baker采用進化科學“集體大腦”理念，通過實施扁平化、分布式、開放性管理，形成創新的集群效應、網絡效應。以實驗室管理為例，他發揮“中樞”作用，依靠基因組科學、生物工程、化學工程、計算機科學和物理學的交叉背景，引導跨學科、跨領域、多主體、多視角融合創新；堅持親自指導研究生、博士后，鼓勵自主選題、自由探索；營造寬松氛圍，通過組會、年會、下午茶活動和戶外團建等形式，激發思想碰撞、創新靈感。
在品牌塑造上，Baker堅持知識生成與影響力打造并重，以期建成蛋白質設計領域的“貝爾實驗室”。通過引領蛋白質設計生成、構建開源算法軟件生態、驅動產業化應用，研究所在成為關鍵核心技術原始創新策源地的同時，推動蛋白質設計從生命科學“舞臺”的邊緣邁向中央。基于品牌效應，研究所成為人才集聚“強磁場”，并通過培養、輸出人才持續擴大國際影響。同時，Baker先后榮獲生命科學突破獎（2021年）、威利生物醫學科學獎（2022年），并被行業媒體STAT評為生命科學領域最具影響力的50位領導者之一（2024年）。
構建開放共享融合創新生態
大科學、大數據、大工程的當代科學研究范式，使跨組織、跨領域、跨地域、跨行共享空間業的聯合研究成為生命科學研究的主要潮流。在數字化、智能化時代，科學運用眾包思想、分布式計算和云平臺等，成為讓生命科學創新跑出“加速度”的關鍵。
在科研協作方面，憑借自身的學術影響力、科研硬實力、學術話語權，研究所構建形成以美國霍華德·休斯醫學研究所、哈佛大學、梅奧診所等100余家機構為核心，小樹屋覆蓋英國、加拿大、中國等130個國家和地區5000余家機構的協同創新網絡。通過持續鞏固戰略引領地位、發揮輻射帶動作用，實現了創新資源、動能和力量的廣泛集聚。
在科企合作方面，研究所與安捷倫科技有限公司、微軟公司、元宇宙公司、安進公司、啟明創投公司等科技、互聯網、醫藥、資本領域的9家全球行業領先企業建立了合作伙伴關系，獲得了高質量的儀器設備、計算資源、制藥技術、資本運營支持，有效加強了軟件硬件實力、技術供給能力、產品創新潛力和市場適應能力。例如，微軟公司價值400萬美元、亞馬遜網絡服務公司價值100萬美元的云計算資源支持及數據服務，提升了研究所的數據運算與存儲能力。
在開放創新方面，不同于生命科學領域常規的資源互補合作模式，研究所采用計算機領域的開源社區開發、游戲化學習模式：建立完善了Rosetta社區（Rosetta Commons），通過線上學術聯盟優化設計計算建模和蛋白質結構預測的Rosetta系列軟件；開發Foldit游戲，借助眾包模式吸引大眾參與加速蛋白質研究，形成了生命科學交叉融合創新的新模式。其中，Rosetta系列軟件已授權給30000個團體，支持了眾多學術、產業研發項目，并且仍在運營升級。
對生命科學新型研發機構建設的啟示
蛋白質設計研究所以基礎前沿研究為根基，以拓展產業新興領域為目標，實現了科研范式塑造、創新生態構建、資源優化配置、科技成果供給，具有重要借鑒意義。當前，生命科學已成為科技強國建設的重要突破口，提升原始創新、技術供給和產品生成能力，需要促進新型研發機構實現從量的積累到質的躍升。在吸取國外有益經驗的同時，生命科學新型研發機構建設要充分利用好新型舉國體制優勢，探索中國特色發展道路，從而支撐我國在生命科學領域搶占國際競爭制高點、構筑發展新優勢。
聚焦瑜伽教室頂層設計加強制度保障
推動和保障新型研發機構高質量、可持續發展，是國家創新體系建設和科技體制改革的重要方向。基于大學、區域和國家的多元支持，蛋白質設計研究所迅速崛起，有效反哺了華盛頓州生物醫藥產業，并成為美國在該領域的重要創新力量。
在新型研發機構蓬勃發展的潮流下，要充分發揮新型舉國體制優勢，研究制定發展規劃、管理制度，營造更加有利于創新和發展的政策環境。在頂層設計上，探索嵌入國家科技創新體系的路徑措施，暢通晉升國家隊的通道；突出科研特區優勢地位，鼓勵精準化、差異化、個性化改革探索，打造科研機制創新試驗田；建立完善并退改規則，破除區域創新資源流動的制度障礙。在機制建設上，針對生命科學新型研發機構更多瞄準基礎前沿研究、更加依賴政策支持與資金保障的特點，建立健全以質量、績效、貢獻為核心的綜合評價機制，財政穩定支持與多元資助結合的經費保障機制，以及市場化運作、企業化管理的運營管理機制等。
立足以精立業搶占變革先機
大力推進關鍵核心技術攻關，努力取得原創性、迭代性、顛覆性創新成果，是提升科技創新引領力和國際競爭力的要義，也是新型研發機構建設布局的著力點。Baker帶領團隊致力于蛋白質設計研究，在研究所成立后持續深耕主業，是取得系列原創性、引領性成果的關鍵。
當前，生命科學進入數據爆發的新時代，AI驅動的生命科學研究新范式呼之欲出，迸發出一批快速發展的前沿研究方向。在建設布局上，應當以戰略高度、長遠角度、全球視野時租會議，圍繞“小而精、小而特、小而強”的建設思路，進一步優化生命科學新型研發機構布局。注重瞄準國家急需的“高精尖缺”等領域，堅持從第一性原理出發，建設細分方向“一技之長”、新興產業“一席之地”的生命科學新型研發機構，推動以點的突破搶占新興產業發展先機。在研發模式上，面對新范式的機遇和挑戰，需要生命科學新型研發機構高效運用AI前沿科技成果、數據資源和算力基礎設施，著力開發自主原創的算法、軟件，主動適應、把握和引領知識與模型雙驅動的干濕結合模式。
突出市場導向集聚創新要素
生命科學技術行業市場規模日趨擴大，既向科技創新提出了巨大需求，也為成果轉化提供了廣闊土壤。蛋白質設計研究所打通科技研發、成果轉化、企業孵化的創新創業鏈條，構建從實驗室到產業化的橋梁樞紐、產學研用有機結合的創新網絡，開放式創新、市場化創新特征突出。超大規模的市場是我國的重要優勢，也是促進關鍵核心技術攻關的根本動力。
生命科學新型研發機構建設，需要充分借助市場機制的有利作用。在資源集聚上，發揮新型研發機構平臺樞紐作用，吸納學術界、產業界、投資界等多元化人才加入理事會，構建涵蓋科研機構、醫療機構、投資機構和企業等的廣泛合作網絡；借助金融投資、科技金融等拓寬融資渠道，通過組織國際合作項目、科學計劃主動布局和積極利用國際創新資源。在成果轉化上，注重把握市場需求、市場機制、市場規律，構建從“0到1再到N”的成果轉化體系，加強創業幫扶指導促進企業孵化，建立健全成果轉化收益激勵機制，推動科研人員參與成果的產業化、商業化、資本化，通過靠產業、靠市場實現“自我造血”功能。
堅持以人為本營造寬松環境
人才是第一資源，是科技創新的核心驅動力。營造良好科研生態環境，源源不斷聚才、引才、育才，是提高科技創新質量效率的關鍵。蛋白質設計研究所竭力優化創新微生態、塑造品牌影響力，集聚戰略科學家、科技領軍人才和青年科技人才，為原始創新持續注入動能。
當前，我國在生命科學領域的科技帥才比較稀缺，交叉前沿方向的領軍拔尖人才數量亟待提升，迫切需要科技創新與人才驅動同頻共振。新型研發機構因其體制機制優勢，能夠有效發揮人才集聚的“磁場效應”，為生命科學前沿創新提供強大的人力資源保障。在創新環境上，通過建立實施基于創新質量與產業貢獻的長周期人才評價機制，科學合理的容錯免責機制，以及扁平化、模塊化、開放化的科研人員管理模式等，營造崇尚創新、鼓勵探索、干事創業、追求卓越的科研氛圍。在人才建設上，進一步發揮戰略科學家“關鍵少數”作用，建立以信任為基礎的使用機制，賦予更大自主權和決策權；加強復合型人才培養，探索“人才+工程/任務”組織模式，進一步擴大職稱自主評審權限并打破年齡、身份與職級等限制，建立與企業的人才雙向流動機制，著力造就兼具科學家精神與企業家精神的領軍拔尖人才。
（作者：趙潤州、倪銘、法云智、伯曉晨、焦劍，軍事科學院軍事醫學研究院。《中國科學院院刊》供稿）
